liberación de Glutamato (un neurotransmisor excitatorio). La Lamotrigina es un
estabilizador anímico antidepresivo apto
para ser usado a largo plazo en TAB sobre todo para aliviar depresiones,
incluso graves, sin causar viraje a la manía por lo cual es seguro usarlo en
TAB I pero también es efectivo en TAB II. Además, tiene efecto neuro-protector
al evitar que neuronas mueran por causa de eventos afectivos (manías y
depresiónes). La corteza cerebral prefrontal (detrás de la frente) juega un
importante papel en procesar las emociones como también en los sistemas de
recompensa (sentir placer) y todo esto está alterado en TAB, lo cual puede ser
corregido por la Lamotrigina. Además, en comparación con otros estabilizadores
anímicos, actúa desde “debajo de la línea anímica media” hacia arriba.
Lamotrigina es entonces una importante adición al reportorio de opciones
disponibles para el tratar el TAB y los resultados demuestran que además de ser
útil en TAB I, también lo es en TAB II y controla los casos de ciclaje rápido.
Se necesita urgentemente más fármacos como la Lamotrigina.
Procedencia de las Imágenes: De izquierda a
derecha y arriba hacia abajo: Molécula de Lamotrigina con Elementos
Químicos Mostrados: Identificador
de la imagen : 140289784. Derecho de autor: Liliya Kapura. Tomada
123RF.com. Modelo 3D de la Lamotrigina: Imagen de Giorgiogp2, CC BY-SA 3.0, via
Wikimedia Commons. BrainMap. Imagen de Lauradahl. Concept de
Silvia Helena Cardoso, PhD. Centro para la Información Biomédica, Universidad
de Campinas, Brasil. Imagen tomada bajo licencia Creative Commons
(Attribution-NonCommercial 2.0 Generic – CC BY-NC 2.0). Espacio sináptico
(Synaptic Cleft). Imagen de Young,KA., Wise, JA.,DeSaix, P., Kruse, DH.,Poe, B., Johnson, E., Johnson, JE., Korol, O., Betts, JG.,
& Womble, M., CC BY 4.0, via Wikimedia
Commons. Apunta de Volar: Tomado de https://www.piqsels.com/
. Imagen de dominio público. Fármacos en forma de tabletas: Tomado de https://www.piqsels.com/ . Imagen de
dominio público.
La
presente reseña se hace tomando como esqueleto de la misma el artículo de 2015
“Manejo de la Depresión Bipolar con Lamotrigina: Un Estabilizador Anímico
Antiepiléptico” [1] de investigadores del
Departamento de Farmacología Dr. Bhanuben Nanavati en Mumbai, India.
La
eficacia de la Lamotrigina en el tratamiento de epilepsia focal ya ha sido reportada
en varios reportes de casos y estudios abiertos. Se cree que este fármaco tiene
dicha eficacia al cual inhibir la liberación de Glutamato (un neurotransmisor
excitatorio) gracias a que bloquea los canales de sodio y por ende ayuda a la
estabilización de las membranas neuronales. Sin embargo, la utilidad de la
Lamotrigina también ha sido comprobada para aliviar los síntomas depresivos del
desorden bipolar sin causar desestabilización del ánimo ni causar viraje a la
manía por lo tanto se puede usar en Trastorno Afectivo Bipolar I (el tipo de
TAB en el que el paciente puede tender a sufrir de manías fuertes). Estudios
más recientes han demostrado que también es útil TAB II. Por todo esto la
Lamotrigina es un estabilizador de ánimo antidepresivo seguro y efectivo.
Además
de su eficacia en epilepsia, la Lamotrigina ha demostrado ser efectiva en el
tratamiento del Trastorno Afectivo Bipolar (TAB) siendo más efectiva en tratar
la fase depresiva de dicha enfermedad. Para un mejor entendimiento, una nueva
nomenclatura para el tratamiento del TAB se ha propuesto en la cual los eventos
de “encima de línea media” comprende los eventos de manía, hipomanía y estados
mixtos, mientras que la depresión pertenece a episodios ubicados “debajo de la
línea media”. De tal modo los estabilizadores anímicos se pueden clasificar
como aquellos que actúan atacando los eventos ubicados “encima de la línea
media” causando algo de depresión, como lo hacen la mayoría de
anticonvulsivantes mientas que un fármaco de este tipo (anticonvulsivante) como
la Lamotrigina actúan desde la línea media hacia arriba estabilizando el ánimo al
alza sin causar viraje a la manía. Por lo tanto, hay una urgente necesidad de
desarrollar más fármacos como la Lamotrigina que actúen como estabilizadores
anímicos que combatan la depresión bipolar pues los antidepresivos
convencionales usados para tratar la depresión aguda no funcionan como
estabilizadores anímicos por su tendencia a causar desestabilización y viraje a
la manía o aceleración de la ocurrencia de episodios. La Lamotrigina posee la
característica única que la diferencia de otros estabilizadores anímicos y
anticonvulsivantes en su eficacia en para el desorden bipolar dado que ejerce
su efecto positivo en la función de las redes cortico-límbicas (circuitos que
comunican la corteza cerebral, que es donde se realizan las funciones mentales
superiores, es decir cosas como la racionalidad, con el sistema límbico que es el
correspondiente a las emociones) las cuales no funcionan del todo bien en
pacientes con trastorno bipolar.
Como
ya se dijo la Lamotrigina actualmente es conocida por tratar la fase depresiva
del Trastorno Bipolar Tipo I (TAB I). Aunque la prevención de la recaída a
depresión en TAB I gracias al tratamiento de con Lamotrigina en monoterapia
(como único fármaco tomado por el paciente) ha sido bien demostrada en estudios
de largo plazo, hay pocos estudios que demuestren su eficacia para el
tratamiento del TAB II. Sin embargo, estudios recientes han demostrado la
efectividad de la Lamotrigina en pacientes con depresión bipolar tipo II que no
responde a otros tratamientos con tasas de recuperación más alta gracias
aumentación antidepresiva que causa este fármaco.
La
Lamotrigina es diferente a otros antidepresivos en el tratamiento de depresión
bipolar por sus efectos celulares y moleculares. Aunque otros fármacos
anticonvulsivantes como la Carbamazepina,
Oxcarbazepina, el Valproato (= Ácido Valproico), también estabilizan el ánimo,
varios ensayos han mostrado que la Lamotrigina es muy efectiva en la prevención
a aminoración de la depresión bipolar en pacientes que están pasando por
episodios de depresión mayor sin que este último fármaco, repito, de viraje a
la manía. Es más, opino yo que los demás anticonvulsivantes son depresivos. Yo
cuando siento que se me está subiendo mucho de tono utilizo la Oxcarbazepina
para bajarme un poco. Pero la pregunta es, ¿por qué se utilizan los
anticonvulsivantes como estabilizadores anímicos en TAB? Porque las manías,
hipomanías y convulsiones tienen mecanismos electroquímicos algo comunes. El
siguiente símil lo he utilizado varias veces antes. Imaginémonos la tribuna de
un estadio. Cada espectador es una neurona. Cuando una persona se para de su
puesto, esta representando una neurona híper-excitada (no sexualmente, obvio).
Durante una convulsión como las que la dan a los epilépticos, cada persona (neurona)
se levanta cuando quiera resultando en un patrón de híper-excitación caótico y el
paciente entra en una especie de “corto circuito” que lo lleva a convulsionar.
Por el contrario, en el caso de la manías e hipomanías, las personas de la
tribuna se levantan de forma concertada y coordinada formando la ola. Entonces
también hay híper-excitación neuronal anormal pero no se forma corto circuito y
por este motivo los pacientes bipolares no convulsionan. Pero en todos estos
casos se utilizan anticonvulsivantes. La Lamotrigina es un medicamento de este
tipo, pero funciona como antidepresivo también sin causar viraje a la manía.
Entonces estudios anteriores se han enfocado en la
eficacia de la Lamotrigina como monoterapia (único medicamento tomado) para
prevenir las recaídas en el Trastorno Afectivo Bipolar tipo I. El TAB II se
caracteriza por uno o más episodios de depresión mayor lo cual es generalmente
acompañado por al menos una hipomanía. Se ha demostrado que la aumentación
antidepresiva causada por la Lamotrigina mostró mayores tasas de recuperación
en el tratamiento de TAB I y II resistente a otro tipo de farmacoterapia.
Resultados de estudios similares anteriores
proporcionaron suficiente evidencia para el tratamiento a largo plazo de
Lamotrigina como terapia adjunta en el manejo de depresión bipolar tipo II
resistente a otros tratamientos. Entonces el fármaco motivo de esta reseña, es
efectivo tanto en monoterapia para algunos casos como en forma de medicamento
adicional. De esta forma, la aumentación del efecto de antipsicóticos atípicos
o estabilizadores de ánimo logrado por la Lamotrigina se da a través de la
modulación de canales de sodio o regulación de serotonina (el comúnmente
llamado neurotransmisor de la felicidad). Entonces el uso de Lamotrigina adjunta
a otros fármacos puede ser más beneficiosa en términos de seguridad y
tolerancia al ser comparado con su uso como monoterapia, dado que los pacientes
que toman otros estabilizadores anímicos pueden estar cubiertos por estos
mismos mientras se ajusta la dosis correcta de Lamotrigina, que en cada caso es
diferente. Esta calibración puede ser lenta en algunos casos. Yo tuve la
fortuna de empezar a experimentar con Lamotrigina hace tres meses, y con la
dosis mínima (25 mg por noche) fue efectiva en mí y ahí me quedé. Pero se sabe
que la graduación de la dosis adecuada de Lamotrigina para cada paciente puede
ser lenta.
La Lamotrigina ha demostrado ser mucho más efectiva
en el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar comparada con su acción
en fases hipomaníacas o maníacas. El uso de la Lamotrigina como fármaco que
causa aumentación antidepresiva fue demostrada por efectividad en el
tratamiento de depresión mayor lo cual incluye a depresión unipolar refractaria
(resistente a otros tratamientos). Y el comienzo de la acción antidepresiva de
la Lamotrigina es más rápida cuando se administra con otros antidepresivos
convencionales como los Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina
(ISRS) como la Fluoxetina y Paroxetina. Esta combinación de Lamotrigina con
ISRS ha demostrado ser bien tolerada y muy superior al uso de este último tipo
de antidepresivos (ISRS como Fluoxetina y Paroxetina) como monoterapia. Es
decir que la combinación de Lamotrigina con Fluoxetina o Paroxetina tiene un
efecto antidepresivo superior que el uso de algunos de los dos últimos fármacos
en monoterapia (como fármacos únicos).
El nombre químico de la Serotonina es 5-Hidroxi-Triptamina
(5-HT) y los receptores a los cuales se adhiere este neurotransmisor se llaman
receptores 5-HT, habiendo de estos varios subtipos como los receptores 5-HT1A,
5-HT1B, 5-HT2A, etc. La desregulación de del
funcionamiento de la Serotonina (5-HT) y moléculas relacionadas como los
receptores nombrados, es clave en la fisiopatología del Trastorno Bipolar. La
Lamotrigina causa una disminución de los receptores 5-HT1A lo cual
es importante pues se ha observado que pacientes deprimidos o incluso suicidas,
tienen mayor cantidad de estos receptores que los pacientes normales. Estas
observaciones sugieren que la sobre-densidad de receptores 5-HT2A está involucrados como causas de la
depresión [2], lo cual puede ser corregido por la
Lamotrigina.
Para cuantificar los niveles de RNAm (Ácido Ribo-Nucleico
mensajero) de receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A
en el hipocampo (estructura del cerebro que tiene que ver con la memoria
y emociones), corteza prefrontal dorsal (donde se dan las funciones mentales
superiores y es la parte del cerebro que está detrás de la de la parte del
cráneo que forma la frente) se hizo un estudio en pacientes bipolares. El
resultado del mismo indicó que había una alta y anormal expresión de RNAm de
receptor 5-HT lo cual soporta el rol de estos receptores en el mecanismo de
acción de la Lamotrigina en desordenes bipolares [3]. En otro estudio se concluyó que el disparo 5-HT
(Serotonina) en el los núcleos del Rafé Dorsal, ubicados en el mesencéfalo (una
parte del tallo cerebral) está disminuido pero la transmisión de este
neurotransmisor se ve aumentada en la parte frontal del cerebro gracias la
administración sostenida de Lamotrigina.
BrainMap. Imagen
de Lauradahl. Concept
de Silvia Helena Cardoso, PhD. Centro para la Información Biomédica,
Universidad de Campinas, Brasil. Imagen tomada bajo licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial
2.0 Generic – CC BY-NC 2.0). Además del Hipocampo (Hippocampus) que fue
nombrado en el texto del presente escrito, se muestra el Cortex Prefrontal y la
Corteza Cingulada Anterior.
Imagen
por Vago DR and Silbersweig DA, Licencia CreativeCommos 3.0 via
Wikimedia Commons. Entre otras estructuras se muestra el Cortex Prefrontal
Dorso Lateral en Amarilo (DLPFC) el cual es clave en las funciones mentales
superiores (ejecutivas).
El efecto antidepresivo de la Lamotrigina también
está asociado a los neurotransmisores regulados por los receptores 5-HT
pos-sinápticos. Otro estudio mostró que la Cargamazepina y especialmente la
Lamotrigina son los únicos fármacos Anticonvulsivantes que aumentan la cantidad
de serotonina extracelular al inhibir la recaptura de este neurotransmisor [4]. Esto es importante porque los neurotransmisores,
en este caso la Serotonina (5-HT), ejercen su acción al estar afuera de las
neuronas en los espacios sinápticos:
la recaptura desde el espacio de sináptico, no solo de serotonina, sino también
de noradrenalina (una variante de la adrenalina presente en el cerebro) y
dopamina (neurotransmisor relacionado con el placer) en cerebros de ratas, lo
cual estaría reforzando el efecto antidepresivo del fármaco motivo de esta
reseña [5]..
La Lamotrigina también reduce despolarización de las
neuronas pre-sinápticas y de esta forma reduce la liberación de glutamato, que
es un neurotransmisor excitatorio presente en la corteza cerebral, y de esta
forma aumenta el umbral excitatorio de las neuronas corticales, y de ahí su
acción anticonvulsivante.
Con respecto a este fármaco (Lamotrigina) se ha
demostrado que tiene efectos neuro-protectores, es decir previene la muerte de
neuronas que se da en los episodios del Trastorno Bipolar, al aumentar los
niveles de un factor de crecimiento neuronal (BDNF: Brain Derived Neurogrowth
Factor = Factor de Crecimiento Neuronal Derivado del Cerebro). Agregándole a su
efecto neuro-protector se ha demostrado que la Lamotrigina también ayuda a
contener los efectos nocivos de la isquemia (falta de irrigación sanguínea) y
excitotoxicidad por exceso de glutamato que como ya se dijo, es un neurotransmisor
excitatorio de la corteza cerebral que puede verse aumentado en casos de manía
e hipomanía.
Indudablemente, la Lamotrigina ha mostrado los
mejores resultados cuando se compara con otros anticonvulsivantes de tercera
generación en el tratamiento del Trastorno Bipolar siendo terapéuticamente más efectiva
en tratar los episodios depresivos del TAB. Sin embargo hay aclarar que no es
efectiva para tratar manías ni hipomanías [6].
Obviamente la Lamotrigina tiene efectos secundarios
en algunos casos como diplopía (visión doble) lo cual me pasó a mi cuando
experimenté con este fármaco por primera vez en 2018. El problema de aquella
época fue que yo no hacía higiene del sueño entonces tomaba muchos más
fármacos. Desde ese año me empecé a acostumbrar poco a poco a hacer higiene del
sueño para y ahora la aplico estrictamente y entonces necesito muchos menos
fármacos en el presente que hace tres años. Eso posibilitó que el experimento
con Lamotrigina repetido este año desde el 28-Mar-2021 me diera resultado desde
ese día sin el efecto secundario de la diplopía.
Aún dado su buena tolerabilidad con bajas
incidencias de ganancia de peso, existe el riesgo, aunque muy raro, de que la
Lamotrigina produzca síndrome Steven-Johnson, que consiste en una erupción
grave en la piel. Sin embargo, en el inicio del tratamiento con este fármaco,
el aumento muy gradual de la dosis hasta llegar a la justa para cada paciente,
debe disminuir el riesgo de la aparición de estos problemas cutáneos.
En pacientes con desorden bipolar, la Lamotrigina no
produce ningún detrimento en las funciones neurocognitivas, por lo tanto se
puede usar de forma segura y a largo plazo este medicamento en TAB [7].
Conclusiones: Queda claro entonces que la Lamotrigina es un
fármaco seguro, bien tolerado (salvo las muy raras ocasiones que causa un rash
cutáneo), y apto para uso a largo plazo en TAB sobre todo para ayudar a que le
paciente salga de depresiones, incluso graves, sin causar viraje a la manía por
lo cual es seguro usarlo en TAB I pero también es efectivo en TAB II. Un
estudio grande demostró que la Lamotrigina usada como monoterapia fue muy
superior al placebo en pacientes que presentaban casos de depresión tanto leve
como severa. También se demostró que la Lamotrigina usado como único fármaco
(monoterapia) o junto con Litio o Ácido Valproico (Valproato) es bien tolerada.
Los datos proporcionados por el artículo [1] reseñado en este escrito se enfocaron en la
efectividad de la Lamotrigina para aliviar la depresión bipolar sin producir desestabilización anímica y
produciendo mucha mejora sobre todo en las fases depresivas del TAB. La corteza
cerebral prefrontal (detrás de la frente) juega un importante papel en procesar
las emociones como también en los sistemas de recompensa (sentir placer) y todo
esto está alterado en TAB, lo cual puede ser corregido por la Lamotrigina. Además,
en comparación con otros estabilizadores anímicos, que no actúan desde “debajo
de la línea anímica media” hacia arriba, la Lamotrigina es una importante
adición al reportorio de opciones disponibles para el tratar el TAB y los
resultados demuestran que además de ser útil en TAB I, también lo es en TAB II
y controla los casos de ciclaje rápido.
Referencias:
1. Prabhavalkar KS,
Poovanpallil NB, Bhatt LKJFip. Management of bipolar depression with
lamotrigine: an antiepileptic mood stabilizer. 2015; 6: 242. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4615936/.
Consultado el 21-Jun-2021.
2.
Eison A, Mullins U. Regulation of Central 5-HT2A Receptors: A Review of in Vivo
Studies. Behavioural Brain Research. 1996; 73(1-2): 177-181.
3.
López-Figueroa AL, Norton CS, López-Figueroa MO, Armellini-Dodel D, Burke S,
Akil H, et al. Serotonin 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptor mRNA expression in
subjects with major depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Biological
psychiatry. 2004; 55(3): 225-233.
4.
Clifford EM, Gartside SE, Umbers V, Cowen PJ, Hajós M, Sharp T.
Electrophysiological and neurochemical evidence that pindolol has agonist
properties at the 5‐HT1A autoreceptor
in vivo. British journal of pharmacology. 1998; 124(1): 206-212. Disponible en:
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1038/sj.bjp.0701796.
Consultado el 22-Jun-2021.
5.
Southam E, Kirkby D, Higgins GA, Hagan RM. Lamotrigine inhibits monoamine
uptake in vitro and modulates 5-hydroxytryptamine uptake in rats. European
Journal of Pharmacology. 1998; 358(1): 19-24.
6.
Vieta E. The role of third-generation anticonvulsants in the treatment of
bipolar disorder. Clin Neuropsychiatry. 2004; 1: 159-164.
7. Daban C, Martínez-Arán A,
Torrent C, Sánchez-Moreno J, Goikolea JM, Benabarre A, et al. Cognitive
functioning in bipolar patients receiving lamotrigine: preliminary results. Journal
of clinical psychopharmacology. 2006; 26(2): 178-181.